Der Botanische Garten von Frankfurt wurde von Johann Christian Senckenberg im Jahre 1763 zwecks der Unterstützung der medizinischen Wissenschaft gestiftet. Das Gelände erstreckte sich damals über einen Hektar zwischen der heutigen Stift- und Bleichstrasse am Eschenheimer Turm. Im Jahre 1774, nachdem der Stifter längst verstorben war, wurde der Garten endgültig fertig gestellt. In den ersten hundert Jahren hatten Stiftsärzte die Leitung. Hinzu kam ein ausgebildeter Gärtner, der für die Pflege und Erhaltung zuständig war. Im Jahre 1867 wurden die Aufgaben an einen Botaniker übertragen. Mit der Zeit wurden die Pflanzen vermehrt und neue angeschafft, sodass im Jahre 1903 mehr als  4000 Pflanzenarten vorhanden waren. Durch den Ausbau des Bürgerhospitals mussten einige Pflanzen den neuen Gebäuden weichen und der Platz verengte sich. Schließlich war das Gelände nur noch 7000m² groß. Aufgrund des Platzmangels und der Luftverschmutzung im Stadtgebiet wurde die Umsiedlung des Gartens gegen Ende des 19. Jahrhunderts stets dringlicher.

Im Jahre 1907-1908 zog der Garten in ein 1,4 Hektar großes, zwischen Stiftung und der Stadt ausgehandeltes Gelände. Der nun entstandene Garten sollte der Forschung des Senckenbergischen Instituts und der im Jahre 1914 gegründeten Universität dienen. Gartenbauinspektor Kiehne gestaltete den Garten in den 30er Jahren um. Im Jahre 1930 wurde schließlich aus erneutem Platzmangel der dritte und heutige Garten geplant.

Im Jahre 1937 konnte Kiehne nach 6 Jahren Planung mit der Umsetzung des Neuaufbaus beginnen. Zu Verfügung stand ihm ein 8 Hektar großes Gelände, das ein ehemaliger Teil des Grüneburgparks war. Heute gehört der Botanische Garten zum Palmengarten.